Auteurs

Bourguignon Laurent* (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 3. UMR CNRS 5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe EMET, Université Lyon 1) | Leclerc Vincent (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 2. EMR 3738, Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon-Sud Charles Mérieux, Université Claude Bernard Lyon 1, 165 chemin du Grand Revoyet-BP 12, 69921 Oullins Cedex, France)

Présenté par: Bourguignon Laurent




Introduction

L’observance médicamenteuse des traitements anticancéreux oraux est connue comme étant relativement faible (près de 30% des patients ne sont pas observants). Son amélioration est censée permettre de maximiser la probabilité de réponse thérapeutique, en réduisant les variations d’exposition au médicament. Dans le même temps, pour un grand nombre de chimiothérapies orales, une standardisation des doses est proposée conduisant de fait à négliger la variabilité pharmacocinétique interindividuelle.

L’objectif de cette étude était de quantifier la variabilité de l’exposition au sorafénib liée au degré d’observance, et de la comparer à la variabilité interindividuelle d’origine pharmacocinétique.

 

Matériel et Méthode

A partir d’un modèle pharmacocinétique du sorafénib publié dans la littérature, et par simulation de Monte Carlo, 1000 combinaisons de paramètres pharmacocinétiques ont été générées, correspondant aux distributions observées dans la publication. Dans une seconde étape, 3 profils d’observance (faible, bonne, excellente) ont été utilisés pour générer des rythmes d’administration (oubli de prise, prise simple, prise double) sur 20 jours, par un processus de Markov d’après une matrice de transition déterminée sur données réelles. Enfin, par résolution du système de 6 équations différentielles du modèle pharmacocinétique, les concentrations obtenues pour chaque profil ont été estimées. La variabilité de l’aire sous la courbe des concentrations a été calculée sur les 10 derniers jours du traitement. L’influence du profil d’observance sur la variabilité intra-individuelle a été évaluée par un test de Student.

Résultats

La proportion de prises incorrectes (oublis, doses doubles) était de 2.77%, 6.28% et 11.34% dans les profils d’excellente, bonne et faible observance, respectivement. La variation intra-individuelle de l’exposition (coefficient de variation de l’AUC) était en moyenne de 5.52%, 7.55% et 10.21% pour ces trois profils (p<0.01). La variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était de 16% pour la clairance, 43% pour le volume de distribution et 46% pour la constante d’absorption. Le coefficient de variation interindividuel de l’AUC et de la Cmax au dernier jour du traitement était de 22% et 21% respectivement. Le passage d’une bonne observance à une excellente observance réduit de 2% la variabilité de l’AUC, soit 1/10ème de la variabilité interindividuelle.

Discussion conclusion

Ces résultats montrent que le niveau d’observance influence la variabilité de l’exposition au sorafénib : améliorer le degré d’observance permet ainsi de réduire la variabilité de l’aire sous la courbe des concentrations, et donc celui de la réponse thérapeutique et/ou toxique. Toutefois, cette réduction de variabilité semble présenter une importance relativement faible comparativement aux autres sources de variabilité. Aux approches destinées à améliorer l’observance, comme l’éducation thérapeutique, devrait s’ajouter la prise en compte de la variabilité interindividuelle, grâce à l’adaptation posologique et au suivi thérapeutique pharmacologique. Dans le cadre de médicaments à marge thérapeutique étroite, l’association des deux approches semble synergique.



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