Auteurs

Borca Théophile (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Leroy Marie (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Dheyriat Lucile (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Bourguignon Laurent (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 3. UMR CNRS 5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe EMET, Université Lyon 1) | Leclerc Vincent* (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 2. EMR 3738, Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon-Sud Charles Mérieux, Université Claude Bernard Lyon 1, 165 chemin du Grand Revoyet-BP 12, 69921 Oullins Cedex, France)

Présenté par: Leclerc Vincent




Introduction :

Le schéma posologique du pembrolizumab, initialement basé sur le poids corporel, a récemment été modifié. Une dose fixe est désormais proposée, laissant entendre que les variations d’exposition entre patients sont faibles. Dans la situation de patients de faible poids ou de fonction rénale dégradée, ou en gériatrie, une surexposition pourrait être crainte. L’objectif de notre étude était de quantifier l’impact de ce changement de posologie sur l’exposition, dans une population gériatrique fragile.

Matériel et méthode :

Cette étude a été menée in silico, sur données simulées : une population virtuelle de 1000 sujets âgés a été générée, répliquant les distributions de poids, âge, sexe, fonction rénale, observées en gériatrie. Un modèle pharmacocinétique a été utilisé pour estimer l’exposition au pembrolizumab, via le calcul de la clairance et de l’aire sous la courbe, selon deux régimes posologiques : 2 mg/kg  et  dose fixe de 200 mg toutes les 3 semaines.

L’aire sous la courbe des concentrations sanguines à l’équilibre a permis  d’apprécier l’exposition du patient. Enfin, nous avons analysé les ratios d’AUC obtenus selon le régime posologique appliqué à la population gériatrique ou d’essais cliniques.

Résultats :

Les caractéristiques de notre population virtuelle de 1000 patients étaient : un âge moyen de 85 ± 6 ans pour un poids moyen de 64 ± 12 kg, une créatinine à 83 ± 28 µmol/L (soit un DFG moyen à 65 ± 19 mL/min/m2) et une clairance du pembrolizumab moyenne à 0,21 ± 0,04 L/jour. En utilisant la dose de 2 mg/kg, l’AUC moyenne était de 619,39 ± 103,33 mg/L.jour, contre 994,61 ± 184,73 mg/L.jour pour la dose fixe. L’exposition moyenne observée dans la population d’essai clinique était de 698,18 mg/L.jour. Dans cette population gériatrique, le passage à une dose fixe conduirait à une augmentation moyenne de 63% de l’AUC par rapport à la dose basée sur le poids. Pour environ 59% des patients, cette augmentation serait supérieure à 50%. Pour plus de 13% d’entre-eux, l’AUC serait plus que doublée. Ces proportions sont de 36.7% et 13.5% lorsque la comparaison est faite avec l’exposition type des patients de l’essai clinique.

Discussion :

Ces résultats font craindre une augmentation importante de l’exposition des patients de faible poids et de fonction rénale dégradée lors du passage à la dose fixe. Les patients âgés semblent, de ce fait, particulièrement concernés par ce risque. Des essais cliniques de sécurité (phase IV), et des études pharmacocinétiques dédiées à la population gériatrique seraient utiles pour valider l’absence de sur-risque notable en lien avec ce changement de posologie.



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