Auteurs

Leroy Marie (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Borca Théophile (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Dheyriat Lucile (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France) | Leclerc Vincent* (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 2. EMR 3738, Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon-Sud Charles Mérieux, Université Claude Bernard Lyon 1, 165 chemin du Grand Revoyet-BP 12, 69921 Oullins Cedex, France) | Bourguignon Laurent (1. Pharmacie à Usage Intérieur, Hôpital Pierre Garraud, Groupement Hospitalier Nord, Hospices Civils de Lyon, 136 rue du Commandant Charcot, 69005 Lyon, France 3. UMR CNRS 5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe EMET, Université Lyon 1)

Présenté par: Leclerc Vincent




Introduction : D’après une récente publication les populations traitées par anti-PD1/PDL1 sont significativement plus âgées en routine clinique que lors des essais cliniques pivots (1). La posologie du nivolumab a été récemment modifiée, passant d’une dose-poids de 3mg/kg (DP) à une dose fixe (DF) de 240mg toutes les deux semaines sur la base d’une étude pharmacocinétique (2). Les conséquences de ce changement de dose dans la population gériatrique ne sont pas connues. Notre objectif était de comparer l’exposition au nivolumab dans une population gériatrique pour ces deux régimes posologiques par rapport à la population de référence des essais cliniques (3).

Matériel et méthode : Les caractéristiques d’une cohorte de patients gériatriques ont été utilisées pour générer une population synthétique de 1000 patients âgés, par tirage aléatoire suivant une matrice de variance-covariance. A partir d’une étude pharmacocinétique publiée, les paramètres pharmacocinétiques individuels de chaque patient virtuel ont été déterminés et utilisés pour calculer la clairance et l’aire sous la courbe des concentrations sanguines. Les expositions observées avec les deux régimes posologiques de 3mg/kg et 240mg toutes les deux semaines par voie intraveineuse ont été comparées. Les AUC estimées dans cette population ont été comparées à l’AUC typique observée dans les essais cliniques.

Résultats : L’âge moyen de notre cohorte de patients âgés virtuels était de 86 ± 7 ans pour un poids moyen de 63 ± 13 kg. L’AUC moyenne calculée à l’état d’équilibre était de  20,19 ± 3,13 g/L.h pour la DP et 25,93 ± 4,56 g/L.h pour la DF, soit une augmentation moyenne de 30% de l’AUC lors du passage de la DP à la DF dans cette population gériatrique. D’autre part, pour 204 des 1000 patients générés, le changement de posologie s’est traduit par une augmentation de l’AUC de plus de 50% par rapport à la DP, et de plus de 100% pour 27 patients. Comparativement à l’AUC de référence (25 g/L.h), la DF conduit à une exposition plus proche de celle-ci que la DP, mais 12 patients sur 1000 présentent une exposition augmentée d’au moins 50% par rapport à l’AUC de référence.

Discussion/Conclusion : Nos résultats mettent en évidence une augmentation très notable de l’exposition des patients gériatriques en cas de passage de la DP à la DF. Cependant, ce mode de calcul pourrait conduire à une exposition plus proche de celle observée dans les essais cliniques. Les données de tolérance manquent pour savoir si ce changement pourrait entrainer un risque accru d’évènements indésirables.

  1. O’Connor JM, et al. JAMA Oncol. 2018;4(8):e180798-e.
  2. Zhao X, et al. Ann Oncol. 2017;28(8):2002-8.
  3. Bajaj G, et al.  CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6(1):58-66.


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