Auteurs

Mellouki Nassima* (Pharmacie, APHP Henri Mondor, Créteil) | Bertin Célia (Pharmacovigilance, APHP Henri Mondor, Créteil) | Kempf Emmanuelle (Oncologie médicale, APHP Henri Mondor, Créteil) | Ladaique Amandine (Pharmacie, APHP Henri Mondor, Créteil) | Thomas Laure (Pharmacovigilance, APHP Henri Mondor, Créteil) | Tournigand Christophe (Oncologie médicale, APHP Henri Mondor, Créteil) | Paul Muriel (Pharmacie, APHP Henri Mondor, Créteil) | Carvalho Muriel (Pharmacie, APHP Henri Mondor, Créteil)

Présenté par: Mellouki Nassima




Introduction

Le paclitaxel est utilisé principalement dans le cancer du poumon, du sein et de l’ovaire. Parmi ses effets indésirables, les atteintes cardiaques sont fréquentes mais rarement sévères. Néanmoins, certaines atteintes peu fréquentes (1/100 à 1/1000) peuvent avoir de graves conséquences chez des patients présentant des facteurs de risques cardio-vasculaires (FRCV) nécessitant donc une surveillance cardiaque rapprochée.

Patient/méthode

Cas clinique mettant en évidence une possible cardiotoxicité du paclitaxel administré en adjuvant chez une patiente atteinte d’un cancer du sein et présentant des FRCV. Recueil des données du dossier patient. Consultation de la base de données nationale de pharmacovigilance (BNPV) et des données de la littérature.

Résultats

Il s’agissait d’une femme de 64 ans, présentant un cancer du sein non métastasé ayant pour antécédents médicaux: cardiomyopathie avec rétrécissement aortique calcifié et un QT long (traitée par bisoprolol, furosémide), hypertension artérielle (amlodipine, urapidil), fibrillation atriale (amiodarone), diabète (repaglinide), greffe rénale avec insuffisance rénale (tacrolimus, mycophenolate mofetil, prednisone). Pour la prise en charge du cancer, une chimiothérapie adjuvante par trois FEC (Fluorouracile, Epirubicine, Cyclophosphamide) suivis de neuf paclitaxel hebdomadaires, radiothérapie et hormonothérapie ont été proposés. Des avis cardiologique et néphrologique avaient écarté une contre-indication et recommandé une surveillance cardiologique rapprochée. Le suivi cardiaque réalisé par échographie ne montrait aucune perturbation au cours des trois FEC (FEVG stable à 74%). Après la première administration de paclitaxel, la patiente rentrait au domicile très fatiguée et décédait huit heures plus tard.

Discussion/Conclusion

Ce décès, ainsi que trois autres cas d’arrêt cardiaque survenus quelques heures après administration de paclitaxel enregistrés dans la BNPV, pourraient être imputables au paclitaxel. Son mécanisme de toxicité cardiaque serait lié à la stimulation de récepteurs à l’histamine menant à un relargage d’histamine, responsable de troubles de la conduction et d’arythmies.

Compte tenu des médicaments associés et malgré l’absence d’un dosage de paclitaxel, l’hypothèse d’un surdosage pourrait être proposée. En effet, le paclitaxel est métabolisé par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Or, le tacrolimus, inhibiteur du CYP3A4, et l’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C8, peuvent entrainer une exposition supérieure au paclitaxel avec augmentation de sa toxicité. D’autre part, le tacrolimus est métabolisé par le CYP3A4 et l’amiodarone et le repaglinide par les CYP2C8 et 3A4, il y a donc une compétition entraînant des variations de doses pour chacun de ces médicaments, qui sont à risque cardio-vasculaire.

Une revue de morbi-mortalité a eu lieu suite au décès de cette patiente. Elle a permis d’apporter des améliorations locales quant à la prise en charge des patients recevant du paclitaxel: un électrocardiogramme doit désormais être réalisé avant la première cure pour tout patient. S’il est anormal, un avis cardiologique doit être demandé. Pour les patients sous anti-arythmiques et/ou bradycardisants, un électrocardiogramme est fait le jour même, après l’administration du paclitaxel.



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